Revolution Medicinesの膵臓癌向けKRAS阻害剤daraxonrasibがFDA承認、時価総額457億ドル銘柄が新薬市場の風景を書き換える可能性

発表内容の骨子

FDAが承認したdaraxonrasibは、molecular glue（分子接着剤）技術を用いてKRAS蛋白の複数亜型と結合する経口薬とされ、これまでundruggable（創薬不能）と分類されてきた標的への突破口となる。適応は少なくとも1つの前治療歴を持つ、または多剤併用化学療法の候補とならない転移性膵臓腺癌成人患者で、1日1回錠剤服用の設計となっている。フェーズ3試験は500例の既治療転移性膵臓癌患者を対象に化学療法対照でオープンラベル・多施設ランダム化比較で実施され、全生存期間中央値が13.2ヶ月対6.7ヶ月と絶対差6.5ヶ月、相対改善率97%を示した。FDAはBreakthrough Therapy、Orphan Drug、Priority Review、加えてCommissioner's National Priority Voucherのパイロットプログラムを重ねて適用し、ユーザーフィー期限から6.5ヶ月前倒しの承認に至った。初期薬価は1ヶ月分約39,800ドルで設定されている。

背景と文脈

KRASは全癌腫の約30%、膵臓癌では90%超で変異が確認される主要ドライバー遺伝子とされてきたが、蛋白表面に薬剤が結合できるポケットが乏しいため長年undruggableと呼ばれてきた経緯がある。Amgenが2021年にKRAS G12C変異型の非小細胞肺癌向けsotorasibを上市し、続いてBristol-MyersがMirati買収経由でadagrasibを取得、KRAS G12C特異的阻害剤市場が立ち上がった。他方、膵臓癌で最多のG12D、G12Vをはじめとする複数亜型に横断的に効く経口薬は空白領域として残っていたとされる。Revolution Medicinesはmolecular glue技術で複数変異亜型に同時に結合するアプローチを開発し、既治療膵臓癌という予後不良患者集団で全生存期間を約2倍に延伸したデータで、この空白領域を一挙に埋める形となった。膵臓癌は米国で年間約6万6千人が新規診断され、5年生存率が13%前後にとどまる難治性癌腫で、有効な後治療選択肢の欠如が長年の課題であったとされる。

業界構造への影響

Rasonqueの承認は、腫瘍学領域の力学に複数の変化をもたらす可能性がある。まず、膵臓癌の2nd line標準治療にモダリティ交代が生じる余地があり、既存化学療法プロトコル（gemcitabine、5-FU、oxaliplatin系）の使用比率が構造的に低下する可能性がある。次に、KRAS multi-selective阻害剤という新カテゴリーが確立されたことで、G12C特異的阻害剤に投資してきたAmgen、Bristol-Myersを含む競合の戦略見直しが迫られる局面が想定される。加えて、Revolution Medicinesは肺癌をはじめとする他癌腫でのdaraxonrasib試験を進めており、初回治療への前線化と適応拡大が実現すれば200億ドル級のピーク売上想定が現実味を帯びる構図となる。同社の時価総額457億ドルはこの広い想定に対し約2.3倍と、パイプライン評価としては割高との見方と、KRAS横断阻害という新カテゴリー創出への期待を反映するとの見方が併存する状況にあるとされる。

注目される後続イベント

観察論点として、まずRasonqueの立ち上がり速度が挙げられる。1ヶ月39,800ドルという薬価に対する保険収載の進捗、既に承認前拡大アクセスで2,000例超が組み入れられている実績の実臨床への展開速度が短期の焦点となる。次に、初回治療での有効性を検証中のRASolute 303試験の中間データ、2027年に予定される肺癌フェーズの初期リードアウトが中期のカタリストとして注目される。加えて、Revolution Medicinesは6月末時点で現金・有価証券39.4億ドルを保有し、年間営業費用21〜22億ドル想定に対しキャッシュランウェイ1.83年を確保しているとされ、追加試験の広さと商業化投資の重さがバランスするかも継続的な観察対象となるとみられる。競合Amgen、Bristol-Myersが同カテゴリーで開発計画を再編する動きが表面化するか、また日本を含む海外市場での承認申請スケジュールが提示されるかも、業界地図の変化を占ううえで重要な後続イベントとなる可能性がある。

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